你知道嗎？癌細胞的“殺手”現真容！

12月11 你知道嗎？癌細胞的“殺手”現真容！

我國科學(xué)家在國際上首次以亞納米尺度上描繪出ATR激酶的三維結構，這是一種DNA修復關(guān)鍵蛋白，通過(guò)研究它的結構和響應機制，有望阻止癌細胞自我修復，從而指導抗癌新藥的開(kāi)發(fā)。《科學(xué)》雜志日前發(fā)表了該成果。

基因組穩定性維持是一切生命活動(dòng)的基礎。細胞通過(guò)不斷分裂來(lái)修補和替換受損組織。每一次的分裂都需要重新“復印”一次細胞的“遺傳藍圖”。隨著(zhù)DNA的復制，“錯印”不可避免地發(fā)生了。這種損傷若是置之不理，就會(huì )導致細胞的死亡。

在人體中有一種名為ATR激酶的蛋白質(zhì)，它像“雷達”一樣時(shí)刻警戒，一旦感受到DNA損傷的跡象，就會(huì )活化細胞固有的修復系統。ATR激酶是如何響應DNA損傷的，又如何活化修復系統？解析ATR激酶的活化機制，是現代生命科學(xué)領(lǐng)域的核心問(wèn)題之一。

ATR激酶還被視為潛在的癌癥治療靶點(diǎn)。因為與正常細胞相反，腫瘤細胞的一個(gè)基本特征是基因組不穩定性和易突變，它們通常伴隨著(zhù)大量穩定和修復基因組DNA的功能缺失，因此癌細胞更依賴(lài)ATR激酶修復自己，ATR及其參與的信號通路對基因組穩定以及腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和治療至關(guān)重要。此前，大量功能和臨床前的實(shí)驗數據表明，ATR激酶抑制劑能直接高效殺死腫瘤細胞。目前，國際上已經(jīng)有兩種ATR抑制劑進(jìn)入了臨床試驗，但是現有抑制劑的特異性和穩定性有待加強。闡明ATR激酶調控機制，有望指導新型癌癥治療藥物的開(kāi)發(fā)。

中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)與南京農業(yè)大學(xué)的研究人員使用頂級的冷凍電子顯微鏡，在3.9埃（即0.39納米）的精度下構建了酵母中的Mec1-Ddc2復合物的模型，這是相當于接近原子級別精度的三維結構。

論文通訊作者、中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)蔡剛教授介紹說(shuō)，這種復合物對應于人體內的ATR蛋白和它的信號通路伴侶蛋白ATRIP。酵母Mec1-Ddc2復合物和人類(lèi)ATR-ATRIP復合物具有高度的保守性，結構相似度高?！拔覀兿嘈艔慕湍窶ec1-Ddc2復合物中獲得的信息，能夠幫助闡明人類(lèi)ATR-ATRIP復合物的結構和分子機制?！?/p>

該研究揭示了ATR激酶活性調控的分子機制和關(guān)鍵調控位點(diǎn)，該成果不僅揭示了ATR激酶活化的分子機制，具有幫助闡明基因組穩定性調控機制的重大科學(xué)意義；同時(shí)也揭示了ATR激酶上PRD和Bridge等調控位點(diǎn)可用于指導新型ATR激酶抑制劑的設計，為腫瘤治療新型藥物的研發(fā)提供了重要結構基礎。